Meilleurs conseils pour optimiser les processus en aval de la fabrication biopharmaceutique

Des résines aux tampons en passant par les technologies à usage unique, il existe de nombreuses opportunités pour améliorer les processus en aval.

Nandu Deorkar, Jungmin Oh, Pranav Vengsarkar, Jonathan Fura | 05/04/2023 | 6 minutes de lecture | Pratique

Les traitements émergents, notamment les thérapies cellulaires et géniques, sont passionnants et commencent certainement à élargir les pipelines, cependant, les produits biologiques traditionnels ; les anticorps monoclonaux dominent toujours le monde de la biopharmaceutique. La recherche a montré que le pipeline clinique de thérapies par anticorps a augmenté de 30 % au cours de l’année écoulée (1) – à l’exclusion des thérapies par anticorps contre la COVID-19 – soulignant l’importance de ces traitements et la nécessité d’une production efficace.

Étant donné que 60 à 80 % des coûts de production des mAb peuvent être attribués au traitement en aval (2), la suppression des goulots d'étranglement en aval et l'amélioration des rendements continueront d'être une priorité importante pour les fabricants de mAb, en particulier dans un contexte de demande croissante. Ci-dessous, nous vous proposons quelques suggestions.

Lors de l’étape de capture, la protéine A est la résine la plus utilisée. La protéine A est simple à mettre en œuvre en tant que processus de purification standard et possède de solides antécédents réglementaires (3) ; cependant, les coûts de la résine sont substantiels, ce qui rend important d'optimiser le processus pour maximiser le coût et l'efficacité. Une considération clé dans l’optimisation des processus consiste à comprendre le rôle que jouent les capacités de liaison dynamique (DBC) dans les performances globales de la protéine A. L'utilisation d'une résine avec un DBC plus élevé peut améliorer la productivité de l'étape de capture tout en conservant la taille des colonnes et en minimisant la modification des installations, en particulier lorsqu'il s'agit de processus de culture cellulaire à titre élevé.

Pour prouver ce point, nous avons effectué une simulation à l’aide du logiciel BioSolve, calculant le nombre de cycles de liaison/élution, la durée du processus et les volumes de tampon requis pour un lot de bioréacteur de 2 000 L. Nous avons examiné trois modèles de résines avec des DBC allant de 30 g/L à 65 g/L. Les hypothèses faites pour les calculs sont résumées dans le tableau 1. Nous avons maintenu la taille de la colonne à 68,6 L pour un réacteur de culture cellulaire de 2 000 L avec une valeur de titre de 5 g/L. Nous avons évalué la productivité du processus en fonction du nombre de cycles requis par lot ainsi que de la durée du processus.

Tableau 1. Paramètres du processus de simulation

Qu'avons-nous trouvé ? Les résines DBC plus élevées réduisent considérablement le nombre de cycles et la durée totale du traitement en aval (voir Tableau 2 et Figure 1). Notamment, en réduisant le nombre de cycles, on peut également réduire les risques opérationnels et les coûts par cycle pour la main-d'œuvre et les consommables.

Tableau 2.

De même, un volume inférieur de consommation de tampon réduit non seulement le coût des matières premières, mais également le temps de préparation du tampon, la taille du réservoir tampon et la méthode de préparation. Dans notre modèle, la résine C a réduit la consommation totale de tampon d'environ 40 et 30 pour cent par rapport aux résines A et B, respectivement.

La création de tampons en interne est une méthode bien établie adaptée à la fabrication de grands volumes. Cependant, la préparation de tampons implique souvent des services publics et des ressources, telles que l'eau pour injection (WFI), qui peuvent être limitées en raison de la demande dans d'autres systèmes tels que les systèmes propres. -sur place ou autres lignes de processus. De plus, le nombre et le volume de solutions tampons requis pour l'ensemble du processus de purification en aval peuvent entraîner des problèmes de planification pour l'équipe de préparation des tampons qui tente de répondre aux exigences du calendrier de production. Les besoins réduits en solutions tampons offrent une flexibilité supplémentaire car ces opérations nécessitent une infrastructure importante, notamment un espace d'entrepôt pour conserver les matières premières avant leur utilisation, une zone de pesée et de distribution des matières premières et un espace pour stocker les solutions préparées qui sont souvent stockées dans les couloirs en raison de manque d'espace. De plus, les réservoirs en acier inoxydable eux-mêmes peuvent nécessiter un encombrement considérable dans l'installation et rencontrer fréquemment des problèmes de corrosion en raison de la nature caustique et de la teneur élevée en chlorure des tampons couramment utilisés.

Les nouveaux développements en matière de technologie à usage unique ont ajouté de la flexibilité aux méthodes de préparation des tampons, permettant aux installations de petite et moyenne taille de passer à des réservoirs à usage unique pour la préparation des tampons. Cela a permis des changements plus rapides dans la préparation du tampon, ce qui a permis d'économiser du temps et des coûts dans les processus de fabrication (4). Les systèmes de manipulation de fluides à usage unique peuvent contribuer à réduire les goulots d'étranglement, en particulier dans la fabrication de thérapies cellulaires, où le traitement en aval est souvent ralenti par le manque de systèmes de fabrication fermés appropriés. Les systèmes fermés et automatisés disponibles sont souvent inadaptés aux grands volumes de thérapies cellulaires allogéniques. Si un biofabricant utilise des équipements à usage unique, un fournisseur réputé disposant d’une chaîne d’approvisionnement à sources multiples est essentiel pour éviter les perturbations.